人民政协报 健康周刊 2010.1.6
 
   本报发表《糖尿病:终生治疗并不意味终生用药》的糖尿病知识科普文章后,在读者中引起强烈反响;数以千计的读者朋友给我们和王执礼教授本人来信来电,咨询糖尿病防治的相关问题。限于问题多种多样及糖尿病的问题专业强,我们不能一一回复作答。应广大读者的强烈要求,本报请王教授就读者所提出代表性的问题,给读者朋友系列解答。
 
(糖尿病防治系列谈六一)
-- 糖尿病药物的革命性进展
http://epaper.rmzxb.com.cn/2010/20100106/t20100106_296391.htm
 
   随着人类科学技术与糖尿病医学学科的进步与发展,各种治疗糖尿病的新理念、新方法、新技术不断涌现,这为众多的糖尿病患者临床治疗带来了诸多选择。20世纪90年代以来,一种名为胰高糖素样多肽GLP-1的内源性内分泌调节肽的研究与应用,成为当今世界糖尿病医学学科领域里又一个崭新的热点。近年来,一种糖尿病的新药百泌达(艾塞那肽注射液)问世,使糖尿病治疗药物家族,又增添了新的重要成员。这种新药的出现,为糖尿病的治疗和糖尿病学科的发展开辟了崭新的途径。
   尽管我们在2型糖尿病胰岛β细胞损伤机制的认识上已经有了很大进步,在治疗方面也取得了可喜的成果,但是糖尿病作为人类健康的“超级杀手”,人类医学迄今尚不能完全征服它。其重要的原因在于,糖尿病发病病因及机制十分复杂,遗传和诸多环境因素均参与了该病的发生。作为占糖尿病发病人群95%的2型糖尿病,胰岛β细胞慢性进行性的损伤和内源性胰岛素分泌的逐渐减少是其重要的病理特征,也是2型糖尿病发病的主轴。研究表明,遗传因素、肥胖、糖脂毒性、胰岛素受体功能障碍,炎性反应引起的细胞因子白细胞介素-1β(IL1-β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素-γ(IFN-γ)、IL瘦素等可通过不同途径直接或间接参与2型糖尿病β细胞的损伤。在上述综合因素共同作用下,导致了人体胰岛β细胞功能逐渐减损以致最终衰竭,进而造成糖尿病人营养代谢出现严重障碍,引发并发症而危害病人的生命健康。
   英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)表明,尽管初诊的糖尿病患者在疾病早期就接受了常规的积极治疗以使血糖水平尽可能达标,但多数患者在10年的干预期内血糖指标仍逐渐恶化,并最终进入胰岛功能严重损伤阶段。糖尿病终点进展试验(ADOPT)显示,新诊断的2型糖尿病患者采用磺脲类、二甲双胍或胰岛素受体增敏剂(TZD)类药物治疗,3~5年后仍无法实现血糖的理想达标,此时就需要改变治疗方案。研究提示,虽然血糖升高可能是加重β细胞负担并导致其功能衰竭的原因之一,但维持血糖达标状态并不足以遏制2型糖尿病胰岛功能损伤和并发症进展,这意味着β细胞功能的衰退存在其它内在原因,我们迫切需要一类在降糖同时又能够保护β细胞功能的药物。
   目前治疗糖尿病的药物主要有5大类:磺脲类及非磺脲类促泌剂、双胍类药物、α-糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂(如文迪雅)、胰岛素。然而现有各类降糖药物均有不同程度的不良反应,例如磺脲类和胰岛素可增加体重并增加低血糖风险;二甲双胍和α-糖苷酶抑制剂有消化道不良反应,二甲双胍还有引起肝肾功能损伤的风险,甚至用于肾功能不全者可能引起乳酸中毒;噻唑烷二酮类药物可引起水肿、体重增加并增加心衰和骨折风险。
   另外,传统降糖药物都可不同程度地引发低血糖。原因是2型糖尿病病程的延长和病情的进展主要是β细胞严重损伤、衰竭甚至凋亡,随着维持血糖达标的治疗难度的逐步提高,患者需要联合使用更多、更强的降糖药物,这样低血糖发生率必然升高。低血糖发生率与2型糖尿病患者死亡和发生心血管事件的风险呈正相关。严重的医源性低血糖引发的心血管事件,可能会抵消维持血糖在正常水平的益处。降糖达标和低血糖风险成为2型糖尿病治疗过程中越来越突出的一对矛盾。因此,探索和寻求糖尿病治疗的新机制,研究和应用高效益的、体现新理念的降糖药物,实现糖尿病治疗中既能平稳控制高血糖,又能避免低血糖事件发生的目标,一直是糖尿病学科研究的重点。
   内源性胰高糖素样多肽-1(GLP-1)的内分泌调节肽机理
   1993年,本人在英国皇家研究生院代谢医学系(后合并英国帝国理工医学院代谢医学系)工作期间,所领导的科研小组,通过研究发现内源性胰高糖素样多肽-1(GLP-1)有明显的促进胰岛分泌胰岛素的作用,并能显著降低餐后高血糖状态(此论文发表于世界著名医学杂志《临床研究杂志》Journal Of Clinical Investi gation (JCI Volume 95,January 1995,417-421)),该杂志首页发表编者按(EDITORIAL)(JCIVolume 95,January 1995,1),称之为“糖尿病研究的重大突破”。
   实验室研究发现,在生理状态下,同等剂量的口服葡萄糖可较静脉输注葡萄糖引发更多的胰岛素释放,这表明有内源性物质可在人体进食葡萄糖后促进胰岛β细胞分泌胰岛素,这种呈葡萄糖依赖方式促进胰岛素释放的物质是小肠内分泌细胞产生的一类多肽激素,内分泌学界将其命名为肠促胰岛激素。人体内发挥主要生理作用的肠促胰岛激素包括胰高血糖素样肽1(GLP-1),在它们作用下分泌的胰岛素占餐后总分泌量的很大部分。这种肠促胰岛激素可与胰岛β细胞和多种其他细胞表面的特异性受体结合,发挥降糖作用。
   肠促胰岛激素与其他胰岛素促泌剂最大的不同是,仅在人体血浆浓度高葡萄糖水平下才会增加人体胰岛素的分泌。在血浆浓度低葡萄糖水平下,肠促胰岛激素与β细胞表面的特异性受体结合后,仅引发钙离子的少量内流和胰岛素的微量释放,不会导致人体血糖的进一步降低。 (未完,请见1月13日B4版)
 

  

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