糖尿病肾病的发病机理是多因素的，主要有以下几个方面：

肾血流动力学异常

肾血流动力异常在糖尿病肾病发生中，起关键作用，甚至可能是始动因素。

(1)高血糖时，肾小球内高灌注、高滤过状态，跨毛细血管壁压力增高，使系膜细胞扩张，上皮细胞足突融合和产生致密小滴，肾小球上皮细胞从基底膜上脱落。

(2)肾小球基膜Ⅳ型胶原信使糖核酸增高，使基膜增厚，最终形成系膜的弥漫性、结节性病变，发生肾小球硬化。

(3)在压力增高的情况下，蛋白滤过增加，亦可沉积于系膜区和肾小球基底膜，促进基质增生，形成恶性循环，并可造成结节性和弥漫性肾小球硬化。

高血糖症

糖尿病肾病发生与高血糖密切相关，血糖控制不佳可加速糖尿病肾病发生发展，良好的血糖控制可明显延缓其发展。高血糖及糖基化终产物生成增多后引起系膜细胞增生，细胞外基质增多，系膜扩张，肾小球基底膜增厚等。

遗传因素

多数糖尿病患者最终不会发生肾脏病变，一些长期血糖控制良好的患者中同样可出现糖尿病肾病。葡萄糖转运蛋白-1(GLUT1)是肾小球系膜细胞上的主要葡萄糖转运体。

高血压

与糖尿病肾病发生无直接关系，但原有高血压或病程中至微量白蛋白尿期时血压升高后，可加速糖尿病肾病进展和肾功能的恶化，加重尿白蛋白的排出。