糖尿病肾病尿白蛋白排泄增加主要是肾小球源性的。血浆中的白蛋白要通过肾小球内皮细胞、肾小球基底膜及肾小球上皮细胞或足细胞组成的肾小球滤过屏障，才能进入尿液。肾小球囊内压增加、肾小球基底负电荷的减少、基底膜孔径的增长都促进蛋白尿的形成。显微镜下的结构异常主要包括肾小球基底膜的肥厚、肾小球膜基质的蓄积、肾小球系膜细胞增生。系膜的扩张与肾小球滤过膜的面积成反比。因此，随着系膜区的扩张而肾小球滤过率下降。

肾小管间质的改变，包括小管基底膜的肥厚，小管萎缩，间质纤维化和血管硬化。邻近的肾小管细胞内蛋白质的蓄积能引起炎性反应，而导致肾小管间质的损伤。

最近，足细胞在蛋白尿的形成和肾小球硬化中的作用已经被证实。足细胞是上皮细胞胞体在末端分化的众多数目的突起分支。足细胞是蛋白质穿过肾小球到达尿中的最后一层屏障。像基底膜一样，足细胞上带有负电荷的分子，带负电荷的蛋白质如白蛋白则不易通过。另外，负电荷有助于维持裂孔隔膜的开放，其作为邻近足突间缝隙的连接桥梁。裂孔隔膜在防止蛋白尿形成中起根本作用。在人和实验性糖尿病中，足细胞的形态反常和数量减少。