骨骼参与能量代谢的负反馈作用，骨钙素在基因和细胞基础研究方面表明，骨钙素可能导致胰岛细胞增殖、胰岛素分泌增加和瘦素的表达。研究发现，瘦素可通过两种不同的神经旁路作用于成骨细胞调节骨骼的重塑过程。考虑到人体反馈系统的作用，研究人员推测，可能存在一种或多种骨源性激素调节能量代谢。Lee等发现了Esp基因。Esp是成骨细胞表达的一种基因，受体样蛋白酪氨酸磷酸酶是Esp控制的一种蛋白质。实验结果表明，Esp缺陷小鼠B细胞增殖及胰岛素分泌增加，导致高胰岛素血症及低血糖，胰岛素敏感性较野生型小鼠显著增加，也不会发生肥胖及葡萄糖耐受。缺乏骨钙素的小鼠胰岛素分泌及敏感性、糖耐量、B细胞量、leptin表达下降。同时缺乏骨钙素等位基因的Esp缺陷小鼠代谢异常显著逆转，表明Esp与骨钙素位于同一调控通路，鼠的代谢表型是因为骨钙素获得了活性。OST-PTP通过调节的羧化程度影响它的功能，未羧化的骨钙素调节葡萄糖稳态。

在野生型小鼠身上进行实验，体内和体外分析骨钙素影响各方面能量代谢作用时的剂量，测定其正常剂量和可导致肥胖和糖尿病剂量。结果发现，骨钙素影响小鼠胰岛B细胞增生、胰岛素的表达，同时影响胰岛B细胞增生、胰岛素的表达所需剂量和影响的表达所需剂量不同，但均能使使B细胞增殖和胰岛索分泌增加，脂肪量减少。成年野生小鼠血清非羧酸化的质量浓度正常约为7g/L，因此所用剂量为0.03~30pg/L。结果表明，骨钙素质量浓度增加低至O.o3g/L已能使小鼠胰岛B细胞基因表达Insl和Ins2翻1倍；质量浓度增加为0.3g/L能触发6倍的表达。这表明体内只需增加相当低的质量浓度就能增加胰岛素表达。当质量浓度增加高于0-3/L，它对胰岛素的分泌调节作用明显下降。在胰岛细胞中，骨钙素同时表达两种基因，这两种分子有利于体内B细胞的增殖。因此，骨钙素能够明显减轻野生型小鼠肥胖，改善糖尿病小鼠代谢症状的严重程度。