糖尿病下肢血管病变的病理变化主要是动脉粥样硬化，表现为血管内膜和中层厚度增加、斑块形成和钙化。随着糖尿病患者年龄的增长，增龄所致动脉硬化发生率升高。病程延长意味着慢性高血糖的持续作用时问延长，血糖长期控制不良导致HbA1C升高，高血糖几乎可使所有的蛋白质发生糖化，产生糖基化终末产物。患者由于长期糖尿病得不到满意控制，发生动脉硬化，进而出现下肢大血管和微血管的病理改变。糖尿病足患者的闭塞性脉管炎多发生于胫前、胫后、腓侧动脉。下肢缺血性疼痛，严重可发生坏疽。
 

糖尿病足患者的下肢发生动脉硬化后，血管内皮细胞损伤，血液中的红细胞、血小板聚集功能及血小板粘附功能增强，最终血液呈高凝状态，促使血栓形成，引起官腔狭窄，降低血管壁弹性，以致血管堵塞，造成下肢血管缺血、缺氧、甚至坏死。
 

下肢微血管的改变与大血管的病理改变相同。不同之处在于微血管缺血，但无脂质沉着和斑块形成。其主要的病理变化为基底膜增厚，以致微血管灌注不全或全部堵塞，照成组织缺血，缺氧及局灶性坏死。
糖尿病患者下肢大、小血管发生病理改变时，多半有血管植物（自主）神经病变，使血管运动减弱，加重局部组织缺血，降低抗病能力。
 

AGEs在形成过程中可产生氧自由基，损伤血管内皮细胞及其功能；AGEs与单核／巨噬细胞结合，刺激其产生细胞分裂素、生长因子和基质成分，使血管组织增生，促进动脉粥样硬化及斑块形成。