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    随着人类科学技术与糖尿病医学学科的进步与发展，各种治疗糖尿病的新理念、新方法、新技术不断涌现，这为众多的糖尿病患者临床治疗带来了诸多的选择。 20 世纪 90 年代以来，一种名为胰高糖素样多肽 GLP-1 的内源性内分泌调节肽研究与应用，成为当今世界糖尿病医学学科领域又一个崭新的热点。近年来，一种糖尿病的新药百泌达（艾塞那肽注射液）问世，使糖尿病治疗药物家族，又增添了新的重要成员。这种具有着糖尿病革命性新药的出现，为人类糖尿病学科的发展开辟来了崭新的途径。
    2 型糖尿病胰岛β细胞损伤机制的探讨和治疗现状阐述
    糖尿病作为人类健康的“超级杀手”，人类医学迄今尚不能完全的征服它。其重要的原因在于，糖尿病发病病因及机制十分复杂， 遗传和诸多环境因素均参与了该病的发生。 作为占糖尿病发病人群 95% 的 2 型糖尿病，胰岛β细胞慢性进行性的损伤和内源性胰岛素分泌的逐渐减少是其重要的病理特征，也是 2 型糖尿病发病的主轴。研究表明 ：遗传因素、肥胖、糖脂毒性、胰岛素受体功能障碍、炎性反应引起的细胞因子白细胞介素 -1 β (IL1 β ) 、肿瘤坏死因子 - α (TNF ?α ) 、干扰素 - γ (IFN ?γ ) 、 IL 瘦素等可通过不同途径直接或间接参与 2 型糖尿病β细胞损伤。上述综合因素共同作用下 , 导致了人体胰岛β细胞功能逐渐减损最终导致衰竭，因而造成的糖尿病人营养代谢出现严重障碍，引发并发症而危害病人的生命健康。
    英国前瞻性糖尿病研究（ UKPDS ）表明，尽管初诊患者在疾病早期就接受了常规的积极治疗以使血糖水平尽可能达标，但多数患者在 10 年的干预期内血糖指标仍逐渐恶化，并最终进入胰岛功能严重损伤阶段。糖尿病终点进展试验（ ADOPT ）显示，新诊断的 2 型糖尿病 患者采用磺脲类、二甲双胍或胰岛素受体增敏剂（ TZD ）类药物治疗， 3 ～ 5 年后仍无法实现血糖的理想达标并须改变治疗方案。研究提示，虽然血糖升高可能是加重β细胞负担并导致其功能衰竭的原因之一，但维持血糖达标状态并不足以遏制 2 型糖尿病胰岛功能损伤和并发症 进展，这意味着β细胞功能的衰退存在其它内在原因，我们迫切需要一类在降糖同时能够保护β细胞功能的药物。
    目前治疗 糖尿病的药物主要有五大类：磺脲类及非磺脲类促泌剂、双胍类、α - 糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂（如文迪雅）、胰岛素。然而现有各类降糖药物均有不同程度的不良反应，例如磺脲类和胰岛素可增加体重并增加低血糖风险，二甲双胍和α - 糖苷酶抑制剂有消化道不良反应，二甲双胍有引起肝肾功能损伤的风险，甚至用于肾功能不全者可能引起乳酸中毒，噻唑烷二酮类可引起水肿、体重增加并增加心衰和骨折风险。
    另外，传统降糖药物都有不同程度的发生低血糖的负作用，随着 2 型糖尿病 病程的延长和病情的进展主要是 β 细胞严重损伤、衰竭甚至凋亡，维持血糖达标的治疗难度逐步提高，患者需要联合使用更多、更强的降糖药物，这样低血糖发生率必然升高。低血糖发生率与 2 型糖尿病 患者的死亡和心血管事件风险呈正相关。严重的医源性低血糖引发的心血管事件，可能会抵消维持血糖在正常水平的益处。降糖达标和低血糖风险成为 2 型糖尿病 治疗过程中越来越突出的一对矛盾。因此，探索和寻求糖尿病治疗新的机制，研究和应用高效益的、新理念的降低高血糖药物，实现糖尿病治疗中既能平稳的控制高血糖，又能避免低血糖事件的发生，一直是糖尿病学科长期以来所研究的重点。
    内源性胰高糖素样多肽 GLP-1 的内分泌调节肽机理
    1993 年，本人在英国皇家研究生院代谢医学系（后合并英国帝国理工医学院代谢医学系）工作期间，所领导的科研小组，通过研究发现内源性胰高糖素样多肽 -1 （ GLP-1 ）有明显的促进胰岛分泌胰岛素的作用，并能显着降低餐后高血糖状态（此论文发表于世界着名医学杂志《临床研究杂志》 Journal Of Clinical Investigation (JCI Volume 95, January 1995, 417-421) ） ，该杂志首页发表编者按（ EDITORIAL ）（ JCI Volume 95, January 1995, 1 ），称之为“糖尿病研究的重大突破”。
    实验室研究发现，在生理状态下，同等剂量的口服葡萄糖可较静脉输注葡萄糖引发更多的胰岛素释放，这表明有内源性物质可在人体进食葡萄糖后促进胰岛 β 细胞分泌胰岛素，这种呈葡萄糖依赖方式促进胰岛素释放的物质是小肠内分泌细胞产生的一类多肽激素，内分泌学界将其命名为肠促胰岛激素。人体内发挥主要生理作用的肠促胰岛激素包括胰高血糖素样肽 1 （ GLP-1 ），在它们作用下分泌的胰岛素占餐后总分泌量的 很大部分 。这种肠促胰岛激素可与胰岛β细胞和多种其他细胞表面的特异性受体结合，发挥降糖作用。
    肠促胰岛激素与其他胰岛素促泌剂最大的不同是，仅在人体血浆浓度高葡萄糖水平下才会增加人体胰岛素的分泌。在血浆浓度低葡萄糖水平下，肠促胰岛激素与β细胞表面的特异性受体结合后，仅引发钙离子的少量内流和胰岛素的微量释放，不会导致人体血糖的进一步降低
    进一步研究显示，肠促胰岛激素具有改善胰岛β细胞功能和减轻胰岛素抵抗的潜在作用。 2 型糖尿病 患者接受肠促胰岛激素输注 6 周后，再接受葡萄糖负荷时， C 肽水平可显着升高，且胰岛素敏感性显着升高 77% ，表明患者的胰岛素分泌功能和胰岛素抵抗状态均有显着改善。在动物实验和体外研究中，肠促胰岛激素还能促进β细胞再生，维护β细胞的形态，并抑制β细胞的凋亡。此外，肠促胰岛激素还具有广泛的胰外作用。 GLP-1 可延缓胃排空，长期输注后还可作用于下丘脑的摄食中枢增加饱腹感，抑制糖尿病人摄食中枢病理性亢进，从而使患者减少进食和热量的摄入，对于控制 2 型糖尿病 患者的体重和减轻脏器组织负担、增强胰岛素受体的敏感性，均可发挥积极的作用。
    上述生理作用使肠促胰岛激素成为一种有着极其广阔前景的降糖物质，能有效提高体内肠促胰岛激素水平的药物具有以下特性：仅在高血糖时促进胰岛素分泌，基本不会引起低血糖，在促进人体胰岛素分泌的同时可减轻胰岛素抵抗，并能保护β细胞形态功能和促进其基因表达，延缓 2 型糖尿病 胰岛 β 细胞的损伤进程，这种多靶点、多用途、多特质物质，也可多方面的解决 2 型糖尿病药物 治疗长期存在的诸多矛盾。
    研究者也发现应用这种物质不足之处，天然的肠促胰岛激素仅能通过注射给药，而且会被组织中的二肽基肽酶 4 （ DPP-4 ）快速降解，在体内的半衰期不超过数分钟，必须持续输注才能起到控制血糖的作用，对于 2 型糖尿病 这种慢性疾病而言，这样的给药方式无疑会大大降低治疗的可行性和依从性。为此， 糖尿病药物研究者必须找到临床降糖新药的出路，一个是通过对人胰高糖素样多肽 -1 （ GLP-1 ）进行改造，克服胰高糖素样多肽 -1 应用时需要持续静脉输注或持续皮下注射的缺点，另一个是研发抑制 DPP-4 的药物，通过延缓内源性肠促胰岛激素的降解而提高其水平。在这两方面近年来都取得突破性的进展。
    新药百泌达（ 艾塞那肽注射液） 作用机理介绍
    针对 GLP-1 这种物质的特点，由美国礼来公司应用 GLP-1 降糖机理所研发的糖尿病革命性新药百泌达（ 艾塞那肽注射液），成为近年来人类医学糖尿病药物研究的重大进展，它使糖尿病药物家族又增添了一位新的成员，并为糖尿病的治疗带来了革命性的方法。
    百泌达是人工合成的肠促胰素类似物 GLP-1 家族的第一个成员，它模拟人体生理状态下分泌 GLP-1 的生物模式，克服了它在人体内能被 二肽基肽酶 4 （ DPP-4 ）快速降解的不足，从而实现其特殊的药物作用。首先，该药物通过激动 GLP-1 受体的方式，增强人体内源性 GLP-1 的分泌，从而促进人体胰岛 β 细胞分泌胰岛素，能帮助 2 型糖尿病患者改善所降低的胰岛素分泌的第一时相功能。对于 2 型糖尿病患者来说，人体在摄食后 30 分钟内胰岛素释放能力的延迟和分泌不足，导致了人体高浓度的、过多的血糖堆积在血液里，不能被人体所利用，这称之为“胰岛素分泌早期相功能障碍”。而这种障碍，也正是 2 型糖尿病人重要的病理特征和治疗难点。百泌达针对上述问题，在降低患者高血糖的同时，增强胰岛素分泌的第一时相的作用，并主要针对那些口服其它传统降糖药而疗效较差的患者。其次，该药物能显着并且平稳的降低人体餐后高血糖，在血糖较低或正常的情况下，不发生降糖作用，这避免了糖尿病治疗中降糖药物容易产生低血糖的风险。第三，该药物能促进胰岛 β 细胞的基因表达，增强胰岛素的合成，增加了胰岛 β细胞内胰岛素的储存， 并可稳定其形态和结构，实现了降糖和保护胰岛 β 细胞的双重作用。第四，该药物可以抑制糖尿病人胰岛 α 细胞增生，减缓其人体过多的胰高糖素分泌，从而抑制了人体肝糖原的过多分解，实现血糖保持在正常范围内，达到降低高血糖作用。第五，通过减缓糖尿病人进食后的胃排空速度，增强病人的饱腹感，抑制病人摄食中枢的病理性亢进，减少其热量的过多摄入，从而达到减低体重，增强胰岛素受体敏感性的作用。值得强调的是，该药物注射方式为每天 2 次皮下注射，它的使用剂量与胰岛素不同，每一次给药剂量都是固定的，不要根据血糖水平来调整用药。
    同时，我们应当看到，这种革命性的新药并不是完美无缺的，目前它存在着仅能靠药物肌注而不能口服、某些人群可能产生恶心甚至呕吐腹泻等消化道反应、药物价格偏高而不能为广泛使用等问题，使用者是应有明确的适应症，又无明显的反指证的病人，临床上应做到科学的选择病人。但不管怎样，百泌达是糖尿病学科一个重要而又崭新的台阶，它表明了人类医学在糖尿病研究领域，找到了一种通过内部调节机制来降低血糖的重要途径。因此，我们也可以说 GLP-1 受体激动剂百泌达是瑕不掩瑜的。随着糖尿病临床和基础学科的不断发展，我们有理由相信，该类药物会在糖尿病临床治疗上愈加体现出其重要价值和作用。