糖尿病足的发生是建立在糖尿病原发病的全身代谢异常和足部正常保护机制被破坏的基础上，发生的一系列复杂的病理、生理、生化以及免疫等改变。经典的观点认为，糖尿病足的发病机制是多因素的。糖尿病发生下肢血管病变的机制根据病变部位大致分为大血管病变和微血管病变两部分。

糖尿病大血管病变主要包括加速的动脉粥样硬化、长期慢性炎症所致的细胞因子改变、内皮分泌物质的改变以及多种因素作用下的血管内皮功能异常。微血管病变与微血流紊乱和血液理化特性改变，这二者在糖尿病足肢端坏疽发病过程中，相互影响，互为因果，并形成恶性循环。近年来的研究主要集中在血管结构的改变上。病理研究发现糖尿病微血管病变的特征为毛细血管基膜增厚，内皮细胞肿胀、增生、透明变性。这些改变继而将引起神经变性。糖尿病易发生足部感染，皮肤屏障未被严重破坏之前，仅表现为趾间真菌感染、甲沟炎、疖、痈等，糖尿病足溃疡是引起感染最主要的危险因素，代谢异常和多种免疫紊乱也参与其中。

糖尿病患者皮肤组织在未损伤的情况下已经存在着组织学和细胞生物学行为的改变，虽不造成皮肤缺损或断裂的可见性损害，但因组织学和细胞功能学的改变，可使皮肤组织对外源性损害的易损性增加。